Dati di qualità dell’IMP e GMP

1. Quali informazioni devono essere riportate nella lettera di trasmissione della domanda di autorizzazione di una sperimentazione clinica, nel caso in cui lo stesso IMPD sia stato presentato nell’ambito di altre richieste di sperimentazione clinica?

Il richiedente dovrà specificare nella lettera di trasmissione data e versione dell’ultimo IMPD trasmesso o, eventualmente, delle sue sottosezioni (S=Sostanza Attiva e P=Prodotto Medicinale Sperimentale), oltre che il numero EudraCT delle sperimentazioni cliniche associate.

Quanto sopra non si applica nei casi in cui la parte di qualità dell’IMPD sia rappresentata dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 

2. È stata presentata una domanda di autorizzazione per una sperimentazione clinica e il procedimento è ancora in corso. È possibile integrare/modificare la documentazione presentata con nuovi dati di qualità?

Il richiedente può presentare documentazione aggiuntiva anche in seguito alla convalida della domanda e prima della conclusione del procedimento, sebbene sia raccomandabile riservare questa opzione ai casi di effettiva improcrastinabilità della modifica.

Nel caso in cui la domanda di autorizzazione sia stata già convalidata dall’AIFA, i termini del procedimento sono prolungati di 35 giorni.

Qualora le nuove informazioni siano inviate dal richiedente dopo che l’AIFA ha comunicato allo stesso la lista di obiezioni motivate, l’Agenzia può sollevare ulteriori obiezioni, limitatamente alle integrazioni/modifiche apportate.

3. Nel caso di modifiche alle sezioni della parte di qualità dell’IMPD, è sempre necessario presentare all’AIFA domanda di autorizzazione di emendamento sostanziale oppure è possibile, in taluni casi, limitarsi a darne comunicazione?

Nel caso il promotore consideri come sostanziale la modifica che intende apportare, dovrà presentare domanda all’AIFA. Viceversa, qualora la modifica non sia ritenuta sostanziale, il promotore deve astenersi dall’inviare comunicazioni all’AIFA.

La normativa vigente stabilisce che gli emendamenti non sostanziali non debbono essere comunicati all’Autorità competente bensì notificati al Comitato etico; nel caso in cui il promotore presenti, contestualmente ad una domanda di emendamento sostanziale relativa agli aspetti di qualità del medicinale sperimentale, la versione aggiornata della parte di qualità dell’IMPD, questa deve essere comprensiva anche delle eventuali modifiche non sostanziali. Occorre comunque sottolineare che, anche in questa evenienza, oggetto della valutazione saranno i soli emendamenti indicati come sostanziali e, pertanto, solo a questi sarà riferito il provvedimento finale.

In ogni caso, il Promotore tiene traccia di tutte le modifiche apportate e ne rende disponibile la relativa documentazione qualora l’Autorità competente ne faccia richiesta.

L’individuazione della corretta procedura da intraprendere, quindi, parte dalla preliminare, fondamentale  discriminazione tra emendamenti sostanziali e non; compito, questo, che il legislatore attribuisce chiaramente al promotore, il quale deve stabilire, sulla base delle caratteristiche del proprio IMP, se l’emendamento può avere un impatto significativo sugli aspetti puntualmente indicati a questo scopo dal Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211 e dal Decreto Ministeriale 21 dicembre2007; ricadono in questa fattispecie, ad esempio, modifiche che comportino conseguenze su aspetti quali le caratteristiche biofarmaceutiche, la stabilità, il livello di impurezze, etc. che siano “clinicamente” significative, in grado, cioè, di incidere sulla qualità o la sicurezza dell’IMP e/o sul valore scientifico dello studio (si veda, per completezza, anche la Q&A n°4).

4. Dopo aver analizzato le implicazioni connesse ad alcune modifiche della parte di qualità di un IMPD, si ritiene che queste abbiano carattere di sostanzialità e, pertanto, è in preparazione la relativa domanda di autorizzazione, da trasmettere all’AIFA. Come si devono presentare le modifiche proposte e quali sono le informazioni che devono accompagnarle?

Nel presentare domanda di emendamento, ciascuna modifica ritenuta sostanziale deve essere singolarmente descritta, con le revisioni evidenziate (cioè con il testo “presente” e “proposto” a confronto – vedi l’esempio in tabella più avanti) e sempre accompagnata, oltre che dalla documentazione tecnica pertinente,  da:

• i motivi per apportarla;
• le motivazioni per considerare la modifica sostanziale¹⁾.

Quest’ultimo requisito, in particolare, non può ritenersi soddisfatto con indicazioni approssimative e generiche; le motivazioni per considerare la modifica sostanziale, infatti, devono essere formulate specificamente ed esattamente, con riferimento agli elementi indicati — e all’uopo dirimenti — dal Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211 e dal Decreto Ministeriale 21 dicembre 2007.

Per quelle tipologie di modifiche, indicate esplicitamente come sostanziali dalle linee guida EMA, la motivazione per considerare la modifica sostanziale può essere sostituita dal riferimento alle suddette linee guida²⁾.

Per quanto attiene agli aspetti formali è raccomandabile, soprattutto se le modifiche sono più di una, presentare le suindicate informazioni in una tavola sinottica. Di seguito è riportato un esempio di come descrivere le modifiche sostanziali e le relative informazioni essenziali.

Nel caso le modifiche siano molto estese, oltre alla tabella sintetica di cui sopra è possibile presentare una nuova versione dell’intera parte di qualità dell’IMPD,  in modalità revisione (track changes) e modificata (clean).

Le modifiche descritte saranno accompagnate dalla documentazione tecnica pertinente.

Infine, qualora l’emendamento all’IMPD riguardi più sperimentazioni cliniche, il promotore dovrebbe adoperarsi affinché la richiesta di autorizzazione dell’emendamento sostanziale sia presentata contestualmente per tutte le sperimentazioni interessate dalle modifiche.

In ogni caso, nella lettera di trasmissione e nel modulo di domanda di ciascun emendamento dovranno essere evidenziate tutte le sperimentazioni coinvolte.

(Si veda, per completezza, anche la Q&A n°3)

1. L’importanza di circostanziare esattamente queste informazioni risiede nel fatto che, sebbene la responsabilità dell’aggiornamento del dossier di qualità — il quale è di solito sottoposto ad una continua e massiccia revisione in ragione dello sviluppo farmaceutico ancora in corso — è posta in linea di principio in capo al Promotore, l’Autorità competente è chiamata ad esprimersi solo nel caso in cui siano, da questo, individuate criticità in grado di incidere significativamente sugli elementi sopra richiamati; in questa evenienza, risulta evidente come la valutazione dell’AIFA non possa che coincidere con la verifica del rapporto tra i benefici (i motivi per apportare la modifica) e i rischi (le motivazioni per considerare la modifica sostanziale) che, quindi, devono essere chiaramente indicati.
2. Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials (EMA/CHMP/QWP) e Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials (EMA/CHMP/BWP)

5. In una sperimentazione si intende utilizzare un IMP che ha AIC in UE, reperito dal circuito commerciale e rietichettato, senza ulteriori modifiche, ad uso sperimentale (con etichetta completa in italiano in caso di lotti commerciali di altri Paesi UE o con etichetta semplificata in italiano in caso di lotti commerciali italiani, da apporre sul confezionamento senza oscurare le informazioni già presenti).

5.a La ri-etichettatura ad uso sperimentale deve essere considerata una modifica dell'IMP rispetto all'AIC (campo D.2.1.1.4 dell'Appendice 5 al Decreto Ministeriale 21 dicembre 2007)?

No, in generale l’etichettatura ad uso sperimentale non è da considerare, ai fini della compilazione dell’Appendice 5, una modifica dell’AIC.

5.b In caso di rietichettatura è necessario compilare la sezione D.9.2 dell'appendice 5 al Decreto Ministeriale 21 dicembre 2007?

In generale la sezione D.9.2 non deve essere compilata nel caso venga selezionata una delle tre opzioni previste al punto D.9.1 (ad esempio, opzione D.9.1.1: l’etichettatura è effettuata dalla farmacia dei centri clinici in accordo al Decreto Legislativo  n. 200/2007, Art. 8, Comma 3 , lettera b).

Se nessuna delle tre opzioni di cui al punto D.9.1. è soddisfatta, compresa quella che prevede che l’etichettatura sia effettuata presso la farmacia ospedaliera, la sezione D.9.2 deve essere compilata.

5.c Qualora sia necessario compilare la sezione D.9.2 dell’appendice 5 al Decreto Ministeriale 21 dicembre 2007, quali sono le informazioni e le documentazioni a supporto da fornire?

Premesso che la sezione D.9 è riservata ai medicinali sperimentali finiti, ossia pronti per l’uso nella sperimentazione clinica, qualora sia necessario compilare la sezione D.9.2 perché l’etichettatura è effettuata in un’officina, nella sezione D.9.2 dovrà essere indicato il sito responsabile che effettua il rilascio del lotto.

Per quanto riguarda la documentazione tecnica a supporto, è necessario accompagnare la domanda con:

• copia dell’autorizzazione alla produzione dell’officina che effettua l’etichettatura, e
• copia dell’autorizzazione alla produzione dell’officina che effettua il rilascio del lotto.

6. Per un IMP con AIC in UE, non modificato, fornito dal promotore acquistando i lotti del commercio estero (ri-etichettatura ad uso sperimentale con etichetta completa in italiano): se nel corso della sperimentazione avviene la pubblicazione in G.U. della Determina AIFA relativa al regime di rimborsabilità e prezzo del medicinale e di conseguenza il Promotore decide di passare dalla fornitura dei lotti commerciali esteri ai lotti del commercio italiano, con la conseguente sostituzione delle etichette complete con quelle semplificate, è necessario presentare una domanda di autorizzazione all’emendamento sostanziale?

Nel caso di medicinale autorizzato con procedura centralizzata dall’EMA, e quindi identico in tutti gli Stati dell’EEA, qualora non vi sia variazione delle officine coinvolte si tratterebbe di una mera variazione dell’etichetta. In tal caso non è necessaria una domanda di autorizzazione all’emendamento sostanziale per l’aggiornamento delle etichette, fatta salva comunque la responsabilità ultima del promotore nel definire la sostanzialità di un emendamento.

In relazione alle caratteristiche delle etichette, solo nel caso in cui siano presenti tutte le condizioni di cui all’art. 14 della Direttiva 2001/20/EC (richiamato nel punto 32 dell’Annex 13 alle GMP), ovvero:

• “la progettazione della sperimentazione non richiede una particolare fabbricazione o confezione,
• la sperimentazione è effettuata con medicinali autorizzati, nello Stato membro interessato dallo studio, all'immissione sul mercato ai sensi della direttiva 65/65/CEE e fabbricati o importati ai sensi delle disposizioni della direttiva 75/319/CEE,
• i soggetti che partecipano alla sperimentazione hanno le stesse caratteristiche di quelli contemplati dalle indicazioni di cui all'autorizzazione sopracitata”

allora l’etichettatura può essere limitata all’aggiunta, sulla confezione originaria e senza oscurare l’etichettatura originale, delle informazioni elencate al punto 32 dall’Annex 13:

• nome dello Sponsor, CRO o dello sperimentatore;
• codice di riferimento della sperimentazione che consenta di identificare il centro clinico, lo sperimentatore ed il paziente nella sperimentazione.

Nel caso di una sperimentazione clinica con un IMP con AIC, ma utilizzato al di fuori delle indicazioni registrate, l’etichetta segue quanto esplicitato nei punti 26-30 dell’Annex 13.

7. Qualora si intenda ampliare la validità dell’IMP (“shelf-life”) in accordo con il piano di estensione della validità approvato nell’ambito della domanda di autorizzazione iniziale, è necessario darne comunicazione all’AIFA?

No, il promotore non deve presentare alcuna comunicazione.

Infatti, l’estensione della validità dell’IMP nella circostanza descritta è classificata dalle linee guida³⁾ come non sostanziale e la normativa vigente stabilisce che gli emendamenti non sostanziali non debbano essere comunicati all’Autorità competente bensì notificati al Comitato etico (si veda al riguardo la Q&A n° 3).

3) Le linee guida EMA consentono di estendere la validità di un IMP senza necessità di presentare un emendamento sostanziale, quando sono soddisfatte determinate condizioni (si rimanda, per i dettagli, alla versione vigente delle: "Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials", EMA/CHMP/QWP;  "Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials", EMA/CHMP/BWP).